di Marco Tanini e Caterina Pistoia.
I disturbi neurodegenerativi rappresentano una sfida crescente a livello globale, con un’incidenza in costante aumento e un impatto significativo sulla salute pubblica. Nonostante i progressi nella ricerca genetica, molte delle varianti associate a queste malattie si trovano in regioni non codificanti del genoma, rendendo complesso il loro ruolo funzionale.
Studi recenti hanno adottato approcci innovativi, come l’analisi dell’attività regolatoria trascrizionale, per identificare varianti funzionali che contribuiscono alla suscettibilità genetica, aprendo nuove prospettive per comprendere i meccanismi alla base di malattie come Alzheimer e PSP.
I disturbi neurodegenerativi sono un grave problema in tutto il mondo e la loro incidenza continua ad aumentare. Questi disturbi sono solitamente determinati da tratti poligenici complessi e, sebbene molti loci genici siano stati identificati in associazione con questi disturbi, i ruoli funzionali di questi loci non sono chiari e la maggior parte di essi rientra in regioni non codificanti del genoma.
L’adozione diffusa di studi di associazione sull’intero genoma ha rivoluzionato l’individuazione di loci genetici associati a tratti complessi. Tuttavia, l’identificazione delle varianti causali e dei meccanismi alla base delle associazioni genotipo-fenotipo pone un’enorme sfida perché i loci di suscettibilità più comuni risiedono in regioni genomiche non codificanti e sono composti da molti polimorfismi.
Il morbo di Alzheimer (AD) e la paralisi sopranucleare progressiva (PSP) sono una delle principali cause di morbilità e mortalità in tutto il mondo. Non ci sono terapie modificanti la malattia per nessuno dei disturbi. L’identificazione dei fattori genetici causali e dei geni di rischio associati a valle sono passi iniziali fondamentali per lo sviluppo di una comprensione meccanicistica che consentirebbe lo sviluppo terapeutico.
Recentemente è stata testa l’attività regolatoria trascrizionale di 5706 varianti a singolo nucleotide non codificanti, che rappresentano 25 loci significativi a livello del genoma associati ad AD e nove loci associati a PSP, utilizzando la linea cellulare 293T (HEK293T) di rene embrionale umano di tipo neuroepiteliale. Sono state individuate 320 diverse varianti regolatorie funzionali (frVars) che influenzano l’espressione genica all’interno di 27 di questi loci.
La maggior parte dei frVars (94%) sovrapponeva due o più annotazioni funzionali note nel tessuto cerebrale o nel sangue umano, quasi due terzi dei quali si prevedeva interrompessero il legame del fattore di trascrizione, indicando la loro potenziale rilevanza nelle malattie umane.
In particolare sono stati identificati i geni C4A, PVRL2 e APOC1 come geni di rischio in AD e PLEKHM1 e KANSL1 come geni di rischio in PSP, oltre a una convalida aggiuntiva per più di una dozzina di altri geni.
Le varianti funzionali interrompono preferenzialmente i siti di legame dei fattori di trascrizione previsti (TFBS) che convergono su potenziatori con attività differenziata specifica per tipo cellulare in PSP e AD, implicando una rete regolatoria neuronale guidata da SP1.
Conclusione
Le scoperte recenti evidenziano l’importanza delle varianti regolatorie non codificanti nel determinare il rischio di malattie neurodegenerative, sottolineando come queste influenzino l’espressione genica e le reti regolatorie neuronali. Identificare geni di rischio come C4A, PVRL2, APOC1, PLEKHM1 e KANSL1 rappresenta un passo fondamentale verso una comprensione più approfondita dei meccanismi patogenetici, che potrebbe in futuro tradursi nello sviluppo di terapie più mirate e modificanti la malattia.
Yonatan A. Cooper ,Noam TeyssierNina M. Dräger, Qiuyu Guo, Jessica E. Davis, Sydney M. Sattler, Zhongan Yang, Abdulsamie PatelSarah WuSriram Kosuri, Giovanni Coppola, Martin Kampmann, and Daniel H. Geschwind. Functional regulatory variants implicate distinct transcriptional networks in dementia. Nature Vol. 377, No. 6608
