Artrite reumatoide e stress: una correlazione ancora da chiarire
L’artrite reumatoide (AR) e’ una malattia infiammatoria cronica la cui eziopatogenesi non e’ ancora del tutto nota: si ritiene che su un assetto genetico predisponente agiscano fattori scatenanti. Ne consegue un’attivazione del sistema immunitario che porterebbe a un processo infiammatorio acuto che, successivamente, automantenendosi, cronicizzerebbe. Un importante ruolo e’ svolto dagli ormoni sessuali, dall’eta’ e dal livello di attivazione del sistema di risposta allo stress.
La correlazione tra stress e AR, cosi’ come con altre malattie autoimmuni, e’ ancora poco conosciuta, ma sempre piu’ spesso si ipotizza che eventi stressanti, inclusi gli stress psicologici, agiscano come predisponenti o comunque precipitanti tale malattia.
Le basi biologiche: giunzioni neuroimmunitarie e mediatori peptidergici
E’ noto il ruolo dell’ipotalamo nella modulazione della produzione anticorpale; la microscopia elettronica, inoltre, ha rilevato punti di contatto tra fibre nervose e cellule linfatiche, detti sinapsi o giunzioni neuroimmunitarie (giunzioni strettissime, larghe 6 nanometri, contro i circa 20 nanometri delle normali sinapsi nervose). Ricerche biochimiche hanno evidenziato la capacita’ di vari tipi di cellule nervose di sintetizzare immunomodulatori e immunopeptidi all’interno del sistema nervoso centrale (SNC).
E’ inoltre stato dimostrato che peptidi immunomodulanti possono attraversare, mediante un sistema di trasporto attivo bidirezionale, la barriera ematoencefalica e passare dal compartimento generale a quello di alcuni distretti cerebrali e viceversa. Tra i principali mediatori peptidergici sono inclusi CRF, ACTH, TRH, beta-endorfine e met-enkefalina, peptidi endorfino-simili, neuropeptide Y, VIP, vasopressina, sostanza P, somatostatina, bombesina, colecistochinina, timosine, peptide connesso al gene della calcitonina e peptide istidino-isoleucina.
Va rilevato che le cellule del sistema immunitario producono sostanze dotate di azione modulatoria su cellule nervose ed endocrine: e’ stato infatti dimostrato che i linfociti producono e rilasciano ACTH, CRF, GH, TRH, prolattina, gonadotropina corionica, endorfine, enkefaline, sostanza P, somatostatina e VIP; inoltre molte cellule immunitarie posseggono recettori specifici per neuropeptidi. I neuropeptidi e le citochine costituirebbero, in ultima analisi, il trait d’union tra il sistema immunitario e il SNC, e questo costituirebbe il razionale per giustificare il ruolo degli eventi stressanti nella patogenesi dell’AR.
Gli studi sperimentali su stress e citochine
Sono numerosi gli studi che suffragano tale affermazione. Interessante, in questo senso, e’ lo studio condotto da Breznitz, Ben-Hur, Berzon, Weiss, Levita, Tarcic e Lischinsky (1998), in cui la minaccia di un elettroshock, fatta per 12 minuti a cinquanta giovani adulti volontari, determina una transitoria elevazione delle NK e del rapporto tra CD4 e CD8.
Alcuni studi hanno valutato la produzione di citochine in risposta allo stress: interessanti sono gli studi condotti sulla IL-6, che aumenta vertiginosamente in concomitanza con lo stress per tornare altrettanto repentinamente a livelli di normalita’ al cessare dello stimolo. Alcuni lavori hanno polarizzato la propria attenzione sul TNF, uno dei principali fattori chiamati in causa nella patogenesi dell’AR, nonche’ uno dei principali bersagli delle piu’ recenti terapie, e sulle IL-4, IL-5, IL-2, IL-8 e sull’IFN-gamma. Gia’ nota da tempo e’ invece l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (IIS), con aumento della cortisolemia, della prolattinemia e della produzione di GH in risposta allo stress. L’asse IIS e l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi sembrano subire delle modificazioni nelle donne affette da AR.
Microeventi e macroeventi: effetti opposti sulla malattia
La correlazione tra stress e attivita’ di malattia e’ stata studiata, e si e’ ipotizzato che i “microeventi”, cioe’ situazioni stressanti di durata superiore a sei mesi ma di intensita’ traumatizzante bassa, potessero essere implicati nel processo di riacutizzazione della malattia, mentre i “macroeventi”, cioe’ di breve durata ma ad alta potenzialita’ traumatizzante, si associassero piu’ frequentemente a un miglioramento della malattia. Da cio’ si e’ proposto che i microeventi inducano una inappropriata produzione di cortisolo, a differenza dei macroeventi, questi ultimi associati a una riduzione della sintomatologia correlata alla malattia e quindi caratterizzati da una buona risposta cortisolemica.
Lo studio dell’Universita’ di Genova
Uno studio condotto presso l’Universita’ di Genova fornisce dati particolarmente interessanti in proposito: 23 pazienti affetti da AR, diagnosticata secondo i criteri dell’American College of Rheumatology, sono stati sottoposti a un’intervista clinica in cui venivano raccolti dati riguardanti la presenza di psicopatologia (passata o attuale) e l’atteggiamento dei pazienti nei confronti della malattia. Per la valutazione degli eventi stressanti veniva utilizzata la Scala della Severita’ degli Eventi Psicosociali stressanti per gli adulti (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, terza edizione rivista, DSM-III-R). I disturbi di personalita’ venivano valutati tramite la Structured Clinical Interview for DSM-III; la presenza di alessitimia tramite la Toronto Alexithymia Scale-20 e i sintomi psicopatologici non psicotici tramite il Symptom Questionnaire.
Macro- e microeventi stressanti precedevano l’insorgenza dell’AR nell’83 per cento dei casi. Undici macroeventi e otto microeventi stressanti precedevano l’esordio dell’AR (in un paziente veniva riscontrata la coesistenza di un evento acuto e di uno cronico). Nel 60 per cento dei pazienti veniva dimostrata una correlazione tra riacutizzazione della malattia e microeventi. Solamente in una paziente e’ stato dimostrato il miglioramento della malattia in seguito a un evento stressante acuto (macroevento: infarto miocardico acuto del coniuge), verosimilmente correlabile ad aumentate concentrazioni di cortisolo come risposta protettiva allo stress.
L’elevata prevalenza di macroeventi stressanti precedenti l’esordio dell’AR supporta ulteriormente l’ipotesi dell’alterazione del sistema di risposta allo stress come importante fattore patogenetico nella malattia, che dovrebbe essere dunque rivista in una prospettiva psiconeuroendocrinoimmunologica. Occorre ricordare tuttavia, come dimostrato da altri studi, che la componente soggettiva e’ in grado di influenzare la risposta allo stress, indipendentemente dall’oggettivita’ dello stesso. Tale riscontro supporta ulteriormente le correlazioni tra fattori immunologici, psicologici, ormonali e neurologici.
Perche’ stress diversi producono effetti diversi
Altri lavori sottolineano che diversi eventi stressanti psicosociali interferiscono sul sistema psiconeuroimmunoendocrino: gli stress acuti risultano associati a un aumento del cortisolo, delle catecolamine e della prolattina, come dimostrato da diversi lavori, mentre gli stress cronici di bassa intensita’ agirebbero come immunoenhancer. Cosi’, gli eventi stressanti maggiori sopprimerebbero l’attivita’ di malattia mediante la soppressione dei linfociti Th1 indotta da catecolamine e cortisolo, mentre gli stress minori stimolerebbero l’esacerbazione della malattia tramite il rilascio postgangliare di sostanze proinfiammatorie. L’effetto immunostimolante di eventi stressanti cronici di lieve entita’ e’ stato anche dimostrato su modelli animali.
In conclusione, il trattamento dell’AR, come di altre malattie autoimmuni, dovrebbe includere il management dello stress e interventi sull’assetto psicologico e comportamentale, al fine di prevenire squilibri immunitari legati allo stress.
Domande frequenti
Lo stress puo’ causare l’artrite reumatoide?
Lo stress non e’ considerato la causa diretta dell’artrite reumatoide, che ha una base genetica predisponente, ma sempre piu’ studi lo indicano come possibile fattore predisponente o precipitante. Nello studio di Genova, eventi stressanti precedevano l’esordio della malattia nell’83 per cento dei casi.
Qual e’ la differenza tra microeventi e macroeventi stressanti?
I microeventi sono situazioni stressanti di lunga durata (oltre sei mesi) ma di bassa intensita’, associate alle riacutizzazioni della malattia. I macroeventi sono eventi brevi ma ad alta intensita’ traumatica, paradossalmente associati piu’ spesso a un miglioramento, grazie a una robusta risposta del cortisolo.
Come fa lo stress a raggiungere il sistema immunitario?
Attraverso neuropeptidi e citochine, che fungono da trait d’union tra sistema nervoso e immunitario. Esistono inoltre giunzioni neuroimmunitarie dirette tra fibre nervose e cellule linfatiche, e l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene rilascia ormoni come il cortisolo che modulano la risposta immunitaria.
La gestione dello stress dovrebbe far parte della terapia?
Secondo le conclusioni di questi studi si’. Il trattamento dell’artrite reumatoide e di altre malattie autoimmuni dovrebbe includere il management dello stress e interventi sull’assetto psicologico e comportamentale, per prevenire gli squilibri immunitari legati allo stress.
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