L’artrite reumatoide (AR) è una malattia infiammatoria cronica la cui eziopatogenesi non è ancora del tutto nota; si ritiene che su un assetto genetico predisponente agiscano fattori scatenanti. Ne consegue un’attivazione del sistema immunitario che porterebbe ad un processo infiammatorio acuto che successivamente, automantenendosi, cronicizzerebbe. Un importante ruolo è svolto dagli ormoni sessuali, dall’età, dal livello di attivazione del sistema di risposta allo stress. La correlazione tra stress ed AR, così come con altre malattie autoimmune, è ancora poco conosciuta, ma sempre più spesso si ipotizza che eventi stressors, inclusi gli stress psicologici, agiscano come predisponenti o comunque precipitanti tale malattia. D’altronde, è noto il ruolo dell’ipotalamo nella modulazione della produzione anticorpale; la microscopia elettronica, inoltre, ha rilevato punti di contatto tra fibre nervose e cellule linfatiche dette sinapsi o giunzioni neuroimmunitarie (giunzioni strettissime larghe 6 nanometri, contro circa 20 nanometri delle normali sinapsi nervose). Ricerche biochimiche hanno evidenziato la capacità di vari tipi di cellule nervose di sintetizzare immunomodulatori e immunopeptidi all’interno del SNC. È inoltre stato dimostrato che peptidi immunomodulanti possono attraversare, mediante un sistema di trasporto attivo bidirezionale, la barriera ematoencefalica e passare dal compartimento generale a quello di alcuni distretti cerebrali e viceversa. Tra i principali mediatori peptidergici sono inclusi CRF, ACTH, TRH, beta-endorfine e met-enkefalina e peptidi endorfino-simili, neuropeptide Y, VIP, vasopressina, sostanza P, somatostatina, bombesina, colecistochinina, timosine, peptide connesso al gene della calcitonina, somatostatina, peptide istidino-isoleucina. Va rilevato che cellule del sistema immunitario producono sostanze dotate di azione modulatoria su cellule nervose ed endocrine; infatti è stato dimostrato che i linfociti producono e rilasciano ACTH, CRF, GH, TRH, prolattina, gonadotropina corionica, endorfine, enkefaline, sostanza P, somatostatina e VIP; ancora, molte cellule immunitarie posseggono recettori specifici per neuropeptidi. I neuropeptidi e le citochine costituirebbero, in ultima analisi, il trait d’union tra il sistema immunitario e il SNC, e questo costituirebbe il razionale per giustificare il ruolo degli eventi stressanti nella patogenesi dell’AR. Sono numerosi gli studi che suffragano tale affermazione: interessante, in questo senso, è lo studio condotto da Breznitz, Ben-Hur, Berzon, Weiss, Levita, Tarcic & Lischinsky (1998) in cui la minaccia di un elettroshock fatta, per 12 minuti, a cinquanta giovani adulti volontari, determina una transitoria elevazione delle NK e del rapporto tra CD4 e CD8. Alcuni studi hanno valutato la produzione di citochine in risposta allo stress: interessanti sono gli studi condotti sulla IL-6 che aumenta vertiginosamente in concomitanza con lo stress per tornare altrettanto repentinamente a livelli di normalità al cessare dello stimolo. Alcuni lavori hanno polarizzato la propria attenzione sul TNF, uno dei principali fattori chiamati in causa nella patogenesi dell’AR nonché uno dei principali bersagli delle più recenti terapie, e sulle IL-4, IL-5, IL-2, IL-8 e sull´IFNgamma. Già nota da tempo è invece l’attivazione del asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene (IIS) con aumento della cortisolemia , della prolattinemia e della produzione di GH in risposta allo stress. L’asse IIS e l’asse Ipotalamo-Ipofisi-Gonadi sembrano subire delle modificazioni in donne affette da AR. La correlazione tra stress ed attività di malattia è stata studiata e si è ipotizzato che i “microeventi”, cioè situazioni stressanti di durata superiore a sei mesi, ma di intensità traumatizzante bassa, potessero essere implicati nel processo di riacutizzazione della malattia, mentre i “macroeventi”, cioè a breve durata ma ad alta potenzialità traumatizzante, si associassero più frequentemente ad un miglioramento della malattia. Da ciò si è proposto che i microeventi inducano una inappropriata produzione di cortisolo a differenza dei macroeventi, questi ultimi associati ad una riduzione della sintomatologia correlata alla malattia e quindi caratterizzati da una buona risposta cortisolemica. Uno studio condotto presso l’Università di Genova fornisce dati particolarmente interessanti in proposito: 23 pazienti affetti da AR diagnosticata secondo i criteri dell’ American College of Rheumatology, sono stati sottoposti ad un’intervista clinica in cui venivano raccolti dati riguardanti la presenza di psicopatologia (in passato od attuale) e l’atteggiamento dei pazienti nei confronti della malattia. Per la valutazione degli eventi stressanti veniva utilizzata la Scala della Severità degli Eventi Psicosociali stressanti per gli adulti (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, terza edizione rivista. DSM-III-R). I disturbi di personalità venivano valutati tramite la Structured Clinical Interview for DSM-III; la presenza di alexitimia tramite la Toronto Alexithymia Scale-20 ed i sintomi psicopatologici non psicotici, tramite il Symptom Questionnaire. Macro- e microeventi stressanti precedevano l’insorgenza dell’AR nell’83% dei casi. Undici macroeventi e otto microeventi stressanti precedevano l’esordio dell’AR (in un paziente veniva riscontrata la coesistenza di un evento acuto e di uno cronico). Nel 60% dei pazienti veniva dimostrata una correlazione tra riacutizzazione della malattia e microeventi. Solamente in una paziente è stato dimostrato il miglioramento della malattia in seguito ad un evento stressante acuto (macroevento: infarto miocardico acuto del coniuge), verosimilmente correlabile ad aumentate concentrazioni di cortisolo come risposta protettiva allo stress. L’elevata prevalenza di macroeventi stressanti precedenti l’esordio dell’AR supporta ulteriormente l’ipotesi dell’alterazione del sistema di risposta allo stress come importante fattore patogenetico nella malattia, che dovrebbe essere dunque rivista in una prospettiva psiconeuroendocrinoimmunologica. Occorre ricordare tuttavia, come dimostrato da altri studi, che la componente soggettiva è in grado di influenzare la risposta allo stress, indipendentemente dall’oggettività dello stesso. Tale riscontro supporta ulteriormente le correlazioni tra fattori immunologici, psicologici, ormonali e neurologici. Altri lavori sottolineano che diversi eventi stressors psicosociali interferiscono sul sistema psiconeuroimmunoendocrino: gli stress acuti risultano associati ad un aumento nel cortisolo, nelle catecolamine e nella prolattina, come dimostrato da diversi lavori, mentre stress cronici di bassa intensità agirebbero come immunoenhancer; così, gli eventi stressanti maggiori sopprimerebbero l’attività di malattia mediante la soppressione dei linfociti Th1 indotta da catecolamine e cortisolo, mentre gli stress minori stimolerebbero l’esacerbazione della malattia tramite il rilascio post gangliare di sostanze proinfiammatorie. L’effetto immunostimolante di eventi stressanti cronici di lieve entità è stato anche dimostrato su modelli animali.
In conclusione, il trattamento dell’AR, come di altre malattie autoimmuni, dovrebbe includere il management dello stress e interventi sull’assetto psicologico e comportamentale, al fine di prevenire squilibri immunitari legati allo stress.
