I canali dipendenti per il glutammato

Il glutammato: il principale neurotrasmettitore eccitatorio

Il glutammato e il neurotrasmettitore eccitatorio piu abbondante nel sistema nervoso centrale dei mammiferi. Si stima che oltre il 50% delle sinapsi cerebrali utilizzi il glutammato come neurotrasmettitore principale. Quando viene rilasciato dalla terminazione presinaptica, si lega a recettori specifici sulla membrana postsinaptica, aprendo canali ionici o attivando secondi messaggeri intracellulari.

I recettori del glutammato si dividono in due grandi categorie:

• Recettori ionotropici: canali ionici che si aprono direttamente al legame con il glutammato, producendo effetti rapidi in millisecondi. Comprendono i recettori AMPA, NMDA e kainato.
• Recettori metabotropici (mGluR): recettori accoppiati a proteine G che producono effetti piu lenti e duraturi attraverso secondi messaggeri. Non sono canali ionici diretti.

Questo articolo si concentra sui tre sottotipi ionotropici, i principali responsabili della trasmissione sinaptica rapida.

I recettori AMPA: la risposta eccitatoria rapida

I recettori AMPA (acido alfa-amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolepropionico) sono i canali ionici responsabili della componente rapida della trasmissione sinaptica eccitatoria. Sono presenti nella grande maggioranza delle sinapsi eccitatorie del cervello e mediano la risposta iniziale al rilascio di glutammato.

Le caratteristiche funzionali principali dei recettori AMPA:

• Permeabilita ionica: la maggior parte dei recettori AMPA e permeabile agli ioni Na+ e K+. All’apertura del canale al normale potenziale negativo di membrana, il Na+ entra nella cellula producendo una rapida depolarizzazione (potenziale postsinaptico eccitatorio, PPSE).
• Cinetica rapida: l’apertura e la chiusura del canale avvengono in pochi millisecondi, rendendoli i protagonisti della trasmissione sinaptica veloce.
• Subunita e composizione: i recettori AMPA sono tetrameri formati da combinazioni di quattro subunita (GluA1-GluA4). La composizione delle subunita determina le proprieta del canale, inclusa la permeabilita al calcio: i recettori privi della subunita GluA2 sono permeabili al Ca2+, con implicazioni per la plasticita sinaptica.

I recettori AMPA coesistono con i recettori NMDA in molte sinapsi cerebrali. I PPSE mediati dal glutammato posseggono quindi componenti che dipendono da entrambi i tipi di recettore, con tempistiche e caratteristiche diverse.

I recettori NMDA: plasticita e calcio

I recettori NMDA (N-metil-D-aspartato) sono tra i canali ionici piu studiati in neuroscienze per la loro importanza nella plasticita sinaptica, nell’apprendimento e nella memoria, e nel danno neuronale. Si distinguono dai recettori AMPA per due proprieta fondamentali.

Prima proprieta: permeabilita al calcio. I canali NMDA sono altamente permeabili agli ioni Ca2+ oltre che a Na+ e K+. L’ingresso di calcio nel neurone postsinaptico ha conseguenze di vasta portata:

• Attivazione di enzimi calcio-dipendenti (chinasi, fosfatasi, proteasi).
• Regolazione dell’apertura di altri canali ionici.
• Modulazione dell’espressione genica a lungo termine.
• Stimolazione del rilascio retrogrado di neurotrasmettitori (come il monossido di azoto) che modulano la sinapsi presinaptica.

Quando la concentrazione intracellulare di Ca2+ supera soglie critiche, la cellula attiva cascate enzimatiche che portano alla morte per un processo chiamato eccitotossicita.

Seconda proprieta: dipendenza dal voltaggio. A differenza dei recettori AMPA, i canali NMDA hanno un blocco voltaggio-dipendente da ioni Mg2+: a potenziali di membrana negativi (vicini al riposo), gli ioni Mg2+ ostruiscono il canale dall’interno anche quando il glutammato e legato. Il canale si apre pienamente solo quando due condizioni si verificano contemporaneamente: il legame del glutammato E una depolarizzazione sufficiente a espellere il Mg2+.

Questa proprieta rende i recettori NMDA dei veri rilevatori di coincidenza: si attivano solo quando il neurone presinaptico rilascia glutammato (condizione 1) e il neurone postsinaptico e gia depolarizzato (condizione 2). E esattamente la condizione necessaria per la potenziazione a lungo termine (LTP), il meccanismo cellulare alla base dell’apprendimento e della memoria.

I recettori kainato: funzione ancora in studio

I recettori kainato prendono il nome dall’acido kainico, un agonista estratto da alghe marine. Sono presenti in tutto il cervello e nel midollo spinale, ma la loro distribuzione e meno ubiquitaria rispetto ad AMPA e NMDA e la loro funzione fisiologica e ancora oggetto di intensa ricerca.

Cio che e noto:

• Sono presenti sia a livello postsinaptico (dove mediano correnti eccitatorie) che presinaptico (dove modulano il rilascio di neurotrasmettitori).
• Svolgono un ruolo nella regolazione dell’eccitabilita di reti neuronali, in particolare nell’ippocampo e nella corteccia.
• Sono fortemente implicati nell’epilessia: l’acido kainico e un potente agente epilettico sperimentale usato per produrre modelli animali di crisi convulsive.
• Sono formati da subunita GluK1-GluK5 in diverse combinazioni tetramere.

La minore comprensione dei recettori kainato rispetto ad AMPA e NMDA riflette sia la loro distribuzione piu ristretta che la minore disponibilita di strumenti farmacologici selettivi per studiarli.

Ruolo nell’eccitotossicita e nelle malattie neurologiche

Quando i recettori ionotropici del glutammato vengono attivati in eccesso – per esempio durante un’ischemia cerebrale, in cui i neuroni privati di ossigeno rilasciano massicce quantita di glutammato – si produce un fenomeno chiamato eccitotossicita: l’eccessivo ingresso di Ca2+ attraverso i canali NMDA attiva cascate enzimatiche distruttive che portano alla morte neuronale.

L’eccitotossicita mediata dai recettori del glutammato e implicata nel danno neuronale di numerose condizioni:

• Ischemia cerebrale (ictus ischemico)
• Trauma cranico
• Epilessia
• Malattie neurodegenerative come la SLA (sclerosi laterale amiotrofica) e la malattia di Huntington

Per questo motivo, gli antagonisti dei recettori NMDA sono stati oggetto di intensa ricerca farmacologica come potenziali neuroprotettori. La memantina, antagonista parziale dei recettori NMDA, e approvata per il trattamento della malattia di Alzheimer moderata-grave.

Domande frequenti

Qual e la differenza principale tra recettori AMPA e NMDA?

I recettori AMPA mediano la risposta eccitatoria rapida: si aprono immediatamente al legame del glutammato, fanno entrare Na+ e producono una depolarizzazione in pochi millisecondi. I recettori NMDA richiedono due condizioni simultanee (legame del glutammato E depolarizzazione della membrana) per aprirsi pienamente, sono permeabili al Ca2+ e producono effetti piu lenti e duraturi. I recettori NMDA sono i principali responsabili della plasticita sinaptica (LTP/LTD) e del danno eccitotossico, mentre gli AMPA sono i principali mediatori della trasmissione sinaptica di routine.

Come funziona il blocco da Mg2+ nei recettori NMDA?

A potenziali di membrana negativi (tipici del neurone a riposo, circa -70 mV), gli ioni Mg2+ extracellulari penetrano nel canale NMDA e lo ostruiscono fisicamente anche in presenza di glutammato legato. Quando la membrana si depolarizza (per esempio grazie all’attivazione dei recettori AMPA adiacenti), la carica positiva interna respinge il Mg2+ fuori dal canale, liberando il passaggio per Ca2+ e Na+. Questo meccanismo trasforma il recettore NMDA in un sensore di coincidenza: registra l’attivita sinaptica contemporanea (glutammato) e l’attivita della cellula postsinaptica (depolarizzazione).

Cosa succede quando i recettori del glutammato vengono bloccati farmacologicamente?

Gli antagonisti dei recettori NMDA come la ketamina e la fenciclidina (PCP) producono stati dissociativi, allucinazioni e deficit cognitivi, confermando il ruolo critico di questi recettori nei processi cognitivi e percettivi. A dosi sub-anestetiche, la ketamina mostra effetti antidepressivi rapidi in pazienti resistenti ai trattamenti convenzionali, probabilmente attraverso la modulazione della plasticita sinaptica. Gli antagonisti selettivi dei recettori AMPA sono stati studiati come anticonvulsivanti e neuroprotettori, con risultati variabili negli studi clinici.

I recettori ionotropici del glutammato sono presenti solo nel cervello?

No. Recettori del glutammato sono stati identificati anche al di fuori del sistema nervoso centrale: in cellule del sistema immunitario, nel pancreas, nelle ossa e nella retina. In questi tessuti svolgono funzioni di segnalazione locale molto diverse da quelle sinaptiche cerebrali. La retina, in particolare, utilizza ampiamente i recettori ionotropici del glutammato per la trasmissione del segnale visivo dai fotorecettori ai neuroni gangliari, rendendo la fisiologia retinica un modello utile per studiare questi recettori in un contesto accessibile.