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L’era post-genoma

Sono gli anni del post-genoma, un grande progetto che ha segnato la fine di un’era scientifica che era iniziata nel 1953 con la scoperta della struttura a doppia elica del DNA. Così come il Progetto Genoma ha concluso mezzo secolo di ricerca in genetica fornendo il codice della vita, la Genetica Funzionale oggi propone una nuova sfida per la ricerca futura: assegnare delle funzioni a quel codice.

La conoscenza, la localizzazione e la sequenza completa del genoma umano e di molte altre specie ha rivoluzionato la ricerca, non solo quella nell’ambito della genetica classica. L’era post-genoma è iniziata all’insegna dello sviluppo di diverse metodologie che promettono una maggiore comprensione dei meccanismi biologici responsabili di numerose patologie umane, anche di quelle che colpiscono il Sistema Nervoso Centrale.

Il gap tra genotipo e fenotipo

Oggi gli scienziati vogliono risalire ai meccanismi che regolano i comportamenti umani e animali. Il problema da risolvere è il gap che esiste tra genotipo (i geni delle cellule dell’organismo) e il fenotipo (il comportamento, la morfologia e la fisiologia dell’organismo, in altri termini i suoi tratti).

In questo settore di studio ci sono quelli che credono fortemente in un passaggio diretto dal genotipo al fenotipo (determinismo biologico) e ce ne sono altri che considerano quest’ultimo semplicistico, poiché sottostima l’importanza della mente e l’indipendenza dell’evoluzione culturale da quella biologica. Non è semplice, pertanto, definire i meccanismi tra i geni e i comportamenti o tra i geni e i processi cognitivi.

Due approcci alla sperimentazione

La funzione di un gene può essere studiata sia in silico che in vitro (fuori dall’organismo vivente), tuttavia per la sua caratterizzazione è sempre indispensabile l’utilizzo dell’organismo vivente, in vivo. L’utilizzo del modello animale, in particolare il topo, ha un ruolo fondamentale nella genomica funzionale.

Nella sperimentazione animale i genetisti utilizzano fondamentalmente due approcci: gene-driven e phenotype-driven. Il primo (gene-driven), conosciuto anche come reverse genetics, inizia con la modificazione di un particolare gene (per esempio knockout o transgenico) e ne segue lo studio del fenotipo. Il secondo (phenotype-driven), o forward genetics, al contrario, inizia con un fenotipo anomalo e prosegue con l’identificazione del gene che lo controlla (Tucci, 2006).

Il topo (Mus musculus)

Il topo è uno degli organismi più versatili per lo studio delle proprietà del genoma dei mammiferi (Nolan et al., 2000; 2002). Oggi esistono e sono a disposizione dei ricercatori diverse famiglie (strain) di topi da laboratorio che divergono le une dalle altre per pochi frammenti di DNA.

Ogni famiglia di topi possiede delle vere e proprie caratteristiche fisiologiche, fisiche e comportamentali. Ci sono quindi topi più ansiosi e topi più intelligenti, alcuni sono molto veloci e attivi e altri preferiscono muoversi con calma e riflettere sulle loro scelte (decision making). Ci sono persino topi che amano giocare con le biglie e altri che le evitano (come indice della propria risposta ansiogena). La lista di comportamenti sarebbe lunghissima e ogni giorno diventa più dettagliata. Esistono anche dei database, accessibili attraverso internet, che contengono informazioni particolareggiate e costantemente aggiornate su tutte le famiglie di topi.

Perché proprio il topo

Il successo dell’utilizzo del topo in genetica è dovuto principalmente alla grossa somiglianza tra il suo genoma e quello dell’uomo. Il topo condivide circa il 99% del proprio genoma con l’uomo. Il genoma umano e quello del topo sono costituiti rispettivamente da circa 2.9 e 2.5 miliardi di nucleotidi e codificano approssimativamente 30.000 geni. Entrambi posseggono un DNA che produce proteine per le stesse funzioni nonché attraverso le stesse vie biochimiche.

Grazie a queste caratteristiche e alla velocità con la quale si riproduce (un topo è sessualmente maturo a 6 settimane e quindi è possibile generare alcune generazioni in soli pochi mesi), il topo riveste un ruolo centrale nell’era post-genoma ed è ampiamente utilizzato nella genomica funzionale.

I grandi progetti internazionali

Da tempo oramai molti istituti di finanziamento per la ricerca si sono mostrati particolarmente interessati all’utilizzo del topo nella ricerca biomedica. Recentemente la Commissione Europea ha finanziato per 13 milioni di euro un nuovo progetto, Eucomm (European Conditional Mouse Mutagenesis Programme), centrato sul topo. Questo progetto non è il solo ma è parte di un programma mondiale promosso dalla National Institutes of Health negli Stati Uniti.

Per rimanere in termini di cifre, l’Unione Europea ha stanziato 135 milioni di euro, dal 2002 ad oggi, per supportare la genomica funzionale nell’ambito del Quinto e Sesto Programma (FP5 e FP6). L’interesse per la creazione di topi mutanti con l’obiettivo di fornire un modello di studio in laboratorio ha chiaramente una grossa rilevanza sociale: basti pensare a malattie cardiovascolari, neurodegenerative, psichiatriche e molte altre.

In Italia, presso i laboratori del CNR a Roma, è partito da qualche anno un grande progetto di archiviazione dei topi mutanti (European Mutant Mouse Archive, EMMA) che ha l’obiettivo di congelare e conservare il materiale genetico di circa ventimila topi mutanti. EMMA sarà a disposizione dei ricercatori di tutto il mondo e farà parte di un circuito internazionale che mette in collegamento tutti gli altri archivi nel mondo.

Il vantaggio per la comunità scientifica è enorme: sarà possibile ricreare nei singoli laboratori in tutto il mondo ogni sorta di topo mutante e quindi portare avanti i propri interessi di ricerca facendo uso di una manipolazione genetica già standardizzata. Il passaggio successivo sarà quindi la caratterizzazione del fenotipo: uno studio particolareggiato in questo senso avverrà in quelle che vengono già chiamate “mouse clinic”, in cui si studierà il topo sotto l’aspetto prettamente fenotipico. In Italia, ad eccezione di pochi centri, l’impiego del topo è ancora scarso ma vi sono numerosi progetti finalizzati a portare nel nostro Paese i vantaggi di questo modello animale nonché quelli della genomica funzionale.

Mente, comportamento e genetica

È la Genetica Neurocomportamentale la scienza con il compito di rivelare gli intricati meccanismi genetici dei comportamenti semplici e complessi. Ci si interroga sugli effetti sul comportamento dei singoli geni e/o di gruppi di essi. Che peso ha, nel rapporto gene-comportamento, il corredo genetico (nature) e quanto invece dipende dall’ambiente (nurture)? Dove sono nascosti i geni responsabili dei disturbi neurologici e psichiatrici? Infine, dalla scoperta del gene possiamo ricavare nuove terapie per i pazienti affetti da disturbi rari?

Nel 2002 abbiamo assistito al completamento del progetto genoma di quattro organismi con un sistema nervoso centrale. Gli anni futuri si preannunciano, pertanto, fondamentali per la comprensione dei meccanismi che legano i nostri geni ai comportamenti di tutti i giorni.

Ovunque stanno nascendo programmi di ricerca orientati allo studio del comportamento. Per esempio, il prestigioso Wellcome Trust Sanger Institute inglese ha da poco lanciato un programma di ricerca che ha lo scopo di esplorare proprio i legami che esistono tra i geni e il nostro sistema cognitivo: in particolare i ricercatori inglesi dedicheranno i prossimi cinque anni allo studio dei meccanismi molecolari legati alla memoria. Questo programma, costato sei milioni di sterline e che vedrà scendere in campo i maggiori esperti in genetica, computer science, bioinformatica e neuroscienze, vedrà proprio l’utilizzo del topo come modello animale.

La mente vista dai biologi

In genetica sono in pochi ad utilizzare il concetto di mente e in genere la mente per i biologi è poco più che un comportamento complesso. Per esempio, sono anni che gli scienziati considerano un parametro delle capacità cognitive dei topi e dei ratti l’abilità di rintracciare una piattaforma, se lasciati in una grande vasca di acqua non trasparente. In particolare la capacità di orientarsi (cognizione spaziale) dell’animale, che è stata associata ad una struttura particolare del nostro cervello detta ippocampo, consente la riuscita di tale compito.

In un tale paradigma sperimentale trovare la piattaforma è segno che il sistema cognitivo è intatto, il fallimento indica invece un deficit. Non è difficile, quindi, immaginare come la semplicità di questo paradigma non abbia soddisfatto sino ad ora gli psicologi, cognitivisti e comportamentali.

Oggigiorno la genetica neurocomportamentale è più consapevole dei progressi delle scienze cognitive e comportamentali e rivolge una particolare attenzione allo studio delle strategie, della decision making e del comportamento economico degli animali. In una tale visione i meccanismi cognitivi emergono a diversi livelli ed è ancora difficile integrarli in un quadro più complessivo, tuttavia l’immagine, sebbene parziale, che viene fuori è affascinante.

I geni non creano i comportamenti

Si cercano i comportamenti nei geni, tuttavia i geni di per sé non creano i nostri comportamenti, semmai creano le basi. I comportamenti non vengono ereditati, ma sono i geni che vengono passati alla generazione successiva.

In termini biologici, un gene è una sequenza di basi che contiene le informazioni attraverso la quale l’RNA organizza una sequenza di amminoacidi che formano una proteina. Le proteine, a loro volta, possono essere delle strutture, degli enzimi o dei messaggeri chimici ma non un comportamento.

Epigenetica

L’epigenetica (termine composto dal prefisso greco epi = circa, e genetica) è la scienza che studia ciò che accade nella cellula e che potenzialmente modifica il prodotto dei geni. I meccanismi epigenetici hanno un ruolo determinante nello studio dei comportamenti. Basti pensare che una considerevole porzione di informazione che serve a regolare i geni non è contenuta nelle sequenze di DNA, tuttavia questa viene trasmessa da una generazione all’altra e da una cellula alla successiva.

Oggi l’epigenetica studia alcuni meccanismi dello sviluppo dell’organismo che coinvolgono i geni ma che non sono dovuti a meccanismi genetici. Il DNA è contenuto nel nucleo della cellula e con le proteine forma una struttura molto compressa chiamata cromatina. L’epigenoma è un termine usato in epigenetica per riferirsi alla struttura della cromatina e costituisce il risultato dell’interazione tra genoma e ambiente cellulare.

La memoria della cellula

L’epigenetica ha un ruolo fondamentale nei meccanismi cellulari, in particolare nell’immagazzinamento dell’informazione cellulare. Un esempio classico è costituito dalla differenziazione cellulare nei mammiferi. Nel momento in cui una cellula embrionale si differenzia e diventa un particolare tipo di cellula (per esempio una cellula del fegato), avviene la formazione di una vera e propria memoria cellulare che verrà mantenuta ad ogni successiva divisione.

Le cellule figlie andranno incontro a migliaia di divisioni cellulari lungo la loro esistenza e si divideranno sempre nella stessa tipologia. Pertanto, una cellula del fegato saprà sempre di essere una cellula di fegato. Questo tipo di memoria non è una informazione che può essere contenuta nel DNA di per sé. I meccanismi epigenetici creano una memoria cellulare che si conserva per tutta la vita dell’organismo.

La ricerca in questo senso offre oggi la speranza di arrivare ad una terapia efficace nella cura di malattie debilitanti (es. il morbo di Parkinson), trapianti, lesioni dorsali, problemi cardiaci ecc.

Conclusioni

La Genetica Funzionale e l’Epigenetica hanno un ruolo fondamentale nelle Neuroscienze. Negli anni futuri assisteremo a progressi scientifici sensazionali che chiariranno alcuni dei nostri comportamenti e di quei misteriosi processi mentali che caratterizzano la nostra specie. Ma soprattutto la ricerca aiuterà molti pazienti con disturbi psichiatrici e neurologici nella direzione di una maggiore prevenzione e di nuove terapie.

In questa era post-genoma non importa più avere una laurea in Biologia per studiare i geni: quello che importa, invece, è avere le giuste domande e utilizzare i metodi della vecchia e della nuova genetica per dare una “base” alle funzioni del nostro organismo.

Domande frequenti

Che cos’è la Genetica Funzionale?

È la disciplina che raccoglie la sfida lasciata aperta dal Progetto Genoma: se quel progetto ha fornito il codice della vita, la Genetica Funzionale si propone di assegnare delle funzioni a quel codice. Il suo problema centrale è colmare il gap tra genotipo, cioè i geni delle cellule, e fenotipo, cioè comportamento, morfologia e fisiologia dell’organismo.

Perché si usa il topo negli studi genetici?

Per la grossa somiglianza tra il suo genoma e quello dell’uomo: il topo ne condivide circa il 99%. I due genomi contano rispettivamente circa 2,5 e 2,9 miliardi di nucleotidi e codificano all’incirca 30.000 geni, producendo proteine per le stesse funzioni attraverso le stesse vie biochimiche. Inoltre si riproduce in fretta: è sessualmente maturo a 6 settimane, quindi si possono generare più generazioni in pochi mesi.

I comportamenti si ereditano?

No. I comportamenti non vengono ereditati: sono i geni a essere passati alla generazione successiva. I geni di per sé non creano i comportamenti, semmai ne creano le basi. Un gene è una sequenza di basi che contiene le informazioni con cui l’RNA organizza gli amminoacidi che formano una proteina, e le proteine possono essere strutture, enzimi o messaggeri chimici, ma non un comportamento.

Che cosa studia l’epigenetica?

Ciò che accade nella cellula e che potenzialmente modifica il prodotto dei geni. Una porzione considerevole dell’informazione che regola i geni non è contenuta nelle sequenze di DNA, eppure viene trasmessa da una cellula alla successiva e da una generazione all’altra. L’esempio classico è la differenziazione cellulare: una cellula di fegato saprà sempre di essere una cellula di fegato, e questa memoria non può essere contenuta nel DNA di per sé.