Canali dipendenti per il GABA e la glicina

Il ruolo dell’inibizione nel sistema nervoso

Si tende a pensare al cervello in termini di attivazione, ma il funzionamento sano del sistema nervoso dipende in egual misura dalla capacità di frenare. L’inibizione sinaptica è ciò che impedisce ai neuroni di attivarsi in modo incontrollato, che modella i segnali rendendoli precisi e che mantiene l’attività cerebrale entro limiti sicuri. Senza un’inibizione efficace, l’eccitazione si propagherebbe in modo caotico.

Nel sistema nervoso centrale questo compito è affidato principalmente a due neurotrasmettitori. Il GABA è il grande mediatore dell’inibizione nell’encefalo, mentre la glicina svolge un ruolo analogo soprattutto a livello del midollo spinale e del tronco encefalico. Insieme garantiscono che, a ogni spinta eccitatoria, corrisponda una capacità di contenimento.

Recettori GABAa e per la glicina: il canale del cloro

Sia il recettore GABAa sia il recettore per la glicina sono recettori ionotropici: il legame del neurotrasmettitore apre direttamente un canale ionico incorporato nella stessa proteina. In entrambi i casi il canale è selettivo per lo ione cloro. Quando il canale si apre, il cloro tende a entrare nel neurone, rendendo l’interno della cellula più negativo. Questa iperpolarizzazione allontana il neurone dalla soglia di attivazione, rendendolo meno propenso a generare un impulso: è il meccanismo molecolare dell’inibizione.

La distinzione rispetto ai canali eccitatori è netta. Mentre i canali permeabili agli ioni positivi tendono a eccitare la cellula, l’ingresso di cloro la calma. È per questo che GABA e glicina sono i principali freni del sistema nervoso, e che le sostanze capaci di potenziare i loro canali hanno effetti sedativi e calmanti.

Perché serve un controllo così fine

L’inibizione sinaptica viene costantemente regolata dal cervello, perché il suo livello deve restare entro una finestra precisa. Un’inibizione eccessiva spegne l’attività neuronale: nei casi estremi porta alla perdita di coscienza e al coma. Un’inibizione insufficiente, al contrario, lascia l’eccitazione senza freni e può sfociare in crisi convulsive. Tra questi due estremi si colloca il funzionamento normale, ed è un equilibrio che il sistema nervoso deve mantenere in continuazione.

La necessità di regolare con tanta precisione l’inibizione può spiegare una caratteristica notevole del recettore GABAa: oltre al sito dove si lega il GABA, il recettore possiede altri siti distinti su cui altre sostanze chimiche possono modulare la sua funzione. In altre parole, il recettore non è un semplice interruttore acceso o spento dal GABA, ma una struttura finemente regolabile, su cui diversi segnali possono intervenire per aumentare o diminuire l’inibizione.

I siti di modulazione del recettore GABAa

Questi siti aggiuntivi sono il bersaglio di alcuni dei farmaci più usati in neurologia e psichiatria. Sostanze diverse possono legarsi a punti diversi del recettore e, pur senza attivarlo da sole, cambiano il modo in cui esso risponde al GABA. Questa modulazione permette di rinforzare l’azione inibitoria naturale del cervello in maniera dosata, ed è alla base degli effetti ansiolitici, sedativi e anticonvulsivanti di molti medicinali.

Benzodiazepine e barbiturici: due modi di potenziare l’inibizione

Due classi di farmaci, le benzodiazepine e i barbiturici, si legano a siti specifici situati sulla faccia esterna del canale GABAa. Una caratteristica interessante è che, da sole, queste sostanze hanno effetti minimi: non aprono il canale in assenza di GABA. Il loro ruolo è quello di amplificare l’azione del neurotrasmettitore quando esso è già presente.

Il meccanismo, però, è diverso nei due casi. Quando il GABA è presente, le benzodiazepine aumentano la frequenza con cui il canale si apre, cioè il numero di aperture nel tempo. I barbiturici, invece, agiscono sulla durata: prolungano il tempo in cui il canale resta aperto a ogni attivazione. Il risultato finale, in entrambi i casi, è lo stesso: un aumento complessivo del flusso di cloro e quindi dell’inibizione.

Perché questa differenza è clinicamente rilevante

Il fatto che le benzodiazepine agiscano solo in presenza di GABA contribuisce a renderle relativamente più sicure: il loro effetto resta legato all’attività inibitoria già in corso. I barbiturici, prolungando l’apertura del canale, possono avere un’azione più marcata e un margine di sicurezza più ridotto. Questa diversa modalità d’azione aiuta a comprendere perché farmaci che agiscono sullo stesso recettore possano avere profili d’uso e di rischio differenti.

Non tutta l’inibizione passa dal canale del cloro

Il recettore GABAa descritto finora è un recettore ionotropico: il legame del GABA apre direttamente il canale del cloro e produce un’inibizione rapida, della durata di pochi millisecondi. È la forma di inibizione su cui agiscono benzodiazepine e barbiturici. Esiste però anche un altro tipo di risposta al GABA, mediata da recettori diversi che non contengono un canale ionico al loro interno e che agiscono attraverso messaggeri intracellulari.

Questa seconda via produce un’inibizione più lenta e prolungata, perché non si limita ad aprire un poro ma innesca una catena di eventi all’interno della cellula. La coesistenza di un’inibizione veloce, legata al canale del cloro, e di una più lenta e diffusa permette al sistema nervoso di modulare i neuroni su scale temporali diverse: da un lato risposte immediate e precise, dall’altro un controllo più graduale e duraturo del livello di eccitabilità. È questa complementarità a dare al cervello un repertorio ricco di strumenti per regolare la propria attività.

Domande frequenti

Qual è la differenza tra GABA e glicina come neurotrasmettitori inibitori?

Entrambi sono inibitori e agiscono aprendo canali selettivi per il cloro, ma hanno una distribuzione diversa. Il GABA è il principale mediatore dell’inibizione nell’encefalo, mentre la glicina svolge un ruolo prevalente nel midollo spinale e nel tronco encefalico. Insieme coprono il fabbisogno di inibizione dell’intero sistema nervoso centrale.

Perché l’ingresso di cloro produce inibizione?

Quando il canale si apre, gli ioni cloro tendono a entrare nel neurone rendendone l’interno più negativo. Questa iperpolarizzazione allontana la cellula dalla soglia necessaria per generare un impulso, rendendola meno reattiva. È così che l’apertura di un canale al cloro si traduce in un effetto calmante sul neurone.

Perché benzodiazepine e barbiturici hanno effetti minimi se usati da soli?

Perché non aprono direttamente il canale GABAa: il loro ruolo è modulare la risposta del recettore al GABA. In assenza del neurotrasmettitore non c’è quasi nulla da potenziare, mentre quando il GABA è presente queste sostanze ne amplificano l’azione, le benzodiazepine aumentando la frequenza di apertura del canale e i barbiturici prolungandone la durata.

Cosa succede se l’inibizione è troppa o troppo poca?

L’equilibrio è essenziale. Un eccesso di inibizione deprime l’attività cerebrale e nei casi estremi può portare alla perdita di coscienza e al coma. Un’inibizione insufficiente lascia l’eccitazione senza controllo e può favorire la comparsa di crisi convulsive. Il cervello regola di continuo questo livello per restare nella finestra del funzionamento normale.