I recettori e gli effettori associati alla proteina G

Che cosa sono i recettori accoppiati a proteine G

I GPCR sono proteine di membrana caratterizzate da una struttura comune: una singola catena di amminoacidi che attraversa la membrana cellulare sette volte, formando sette domini transmembrana. Per questa caratteristica vengono spesso chiamati recettori a sette eliche o recettori serpentini. L’estremita’ rivolta verso l’esterno della cellula riconosce e lega la molecola segnale, mentre l’estremita’ rivolta verso l’interno e’ accoppiata a una proteina G, che funge da trasduttore del segnale.

A questa famiglia appartengono i recettori di molti neurotrasmettitori classici, tra cui i recettori muscarinici dell’acetilcolina, i recettori adrenergici per noradrenalina e adrenalina, i recettori della dopamina, della serotonina, del GABA di tipo B e numerosi recettori per i peptidi. Vi appartengono anche i recettori della luce nella retina, gran parte dei recettori dell’olfatto e del gusto. Si stima che i GPCR rappresentino il bersaglio di una porzione molto rilevante dei farmaci approvati, il che spiega l’enorme interesse della ricerca farmacologica per questo gruppo.

Le tre fasi della trasmissione

La trasmissione del segnale attraverso un recettore accoppiato a proteine G si articola in tre fasi essenziali. Nella prima, il neurotrasmettitore o un altro ligando si lega alla proteina recettoriale sul versante esterno della membrana, modificandone la conformazione. Nella seconda fase, questo cambiamento di forma viene trasmesso alla proteina G associata sul versante interno, che si attiva. Nella terza fase, la proteina G attivata agisce su uno o piu’ sistemi effettori, cioe’ le proteine che producono l’effetto finale all’interno della cellula. Questa sequenza, apparentemente semplice, permette una straordinaria varieta’ di risposte a seconda del recettore, della proteina G e dell’effettore coinvolti.

La proteina G: un interruttore molecolare

La proteina G e’ un complesso formato da tre subunita’, chiamate alfa, beta e gamma. La subunita’ alfa e’ in grado di legare i nucleotidi guanilici, da cui il nome di proteina G. A riposo, la subunita’ alfa lega una molecola di GDP (guanosina difosfato) e l’intero complesso e’ inattivo. Quando il recettore viene stimolato dal ligando, induce la subunita’ alfa a scambiare il GDP con il GTP (guanosina trifosfato): questo scambio attiva la proteina.

Una volta attivata, la proteina G si scinde in due parti funzionali: la subunita’ alfa legata al GTP da un lato e il complesso beta-gamma dall’altro. Entrambe queste componenti possono agire sui sistemi effettori. L’attivazione non e’ permanente: la subunita’ alfa possiede un’attivita’ enzimatica intrinseca che idrolizza lentamente il GTP riportandolo a GDP, spegnendo cosi’ il segnale e permettendo alle subunita’ di riassociarsi. La proteina G funziona quindi come un interruttore molecolare a tempo, che resta acceso solo finche’ dura il GTP.

Proteine G stimolatorie e inibitorie

Esistono diversi tipi di proteine G, distinte soprattutto dalla loro subunita’ alfa. Le proteine Gs (stimolatorie) attivano l’enzima effettore adenilato ciclasi, aumentando la produzione di secondo messaggero. Le proteine Gi (inibitorie) hanno l’effetto opposto e riducono questa attivita’. Le proteine Gq attivano un’altra via, quella della fosfolipasi C. Lo stesso neurotrasmettitore puo’ produrre effetti diversi, o addirittura opposti, in cellule diverse, semplicemente perche’ il suo recettore e’ accoppiato a un tipo differente di proteina G.

I sistemi effettori e i secondi messaggeri

Le proteine G possono agire sugli effettori in due modi principali. Nella via diretta o rapida, la proteina G agisce direttamente su un canale ionico della membrana, aprendolo o chiudendolo senza intermediari. Un esempio classico e’ l’azione dell’acetilcolina sul cuore, dove la proteina G apre canali del potassio rallentando il battito.

Nella via indiretta, molto piu’ diffusa, la proteina G attiva un enzima che produce una piccola molecola intracellulare chiamata secondo messaggero. Il secondo messaggero diffonde nel citoplasma e amplifica il segnale, attivando a sua volta enzimi che modificano la cellula. I secondi messaggeri principali sono l’AMP ciclico (cAMP), prodotto dall’adenilato ciclasi a partire dall’ATP, e i derivati dei fosfoinositidi, tra cui l’inositolo trifosfato (IP3) e il diacilglicerolo (DAG), generati dalla fosfolipasi C. L’IP3 provoca il rilascio di calcio dai depositi interni, mentre il cAMP e il DAG attivano enzimi chiamati proteine chinasi.

Le proteine chinasi rappresentano spesso il punto di arrivo della catena. Questi enzimi aggiungono gruppi fosfato ad altre proteine, modificandone la funzione: possono cambiare lo stato di apertura dei canali ionici, regolare l’attivita’ di enzimi metabolici o intervenire direttamente sui processi che controllano l’espressione genica nel nucleo. Attraverso questa fosforilazione a cascata, un segnale chimico raccolto in superficie viene tradotto in modifiche concrete e durature dello stato della cellula. E’ questo passaggio finale che permette ai recettori accoppiati a proteine G di produrre effetti che durano molto piu’ a lungo dello stimolo iniziale e che, in alcuni casi, lasciano una traccia stabile nella biologia del neurone.

La cascata di amplificazione

La forza dei sistemi a secondo messaggero sta nell’amplificazione. Una singola molecola di neurotrasmettitore che attiva un recettore puo’ portare all’attivazione di molte proteine G, ciascuna delle quali attiva un enzima che produce numerose molecole di secondo messaggero. Ogni livello della catena moltiplica il segnale, cosi’ che pochi eventi di legame in superficie generano una risposta intracellulare ampia e duratura. Questo spiega perche’ la trasmissione mediata da GPCR, pur essendo piu’ lenta di quella dei canali ionici diretti, produca effetti piu’ prolungati e capaci di modificare anche l’espressione genica.

Spegnimento e regolazione del segnale

Un sistema di segnalazione efficiente deve potersi spegnere con precisione. Oltre all’idrolisi del GTP da parte della subunita’ alfa, la cellula dispone di altri meccanismi per terminare e modulare la risposta. I secondi messaggeri vengono degradati da enzimi specifici: l’AMP ciclico, per esempio, e’ demolito dalle fosfodiesterasi, riportando rapidamente la concentrazione intracellulare ai valori di base. Inoltre, quando un recettore resta a lungo esposto al proprio ligando, viene progressivamente reso meno sensibile attraverso processi di desensibilizzazione e di internalizzazione, in cui il recettore viene fosforilato e temporaneamente rimosso dalla superficie cellulare. Questa regolazione fine evita che la cellula risponda in modo eccessivo o continuo e contribuisce a fenomeni come la tolleranza ad alcuni farmaci.

Perche’ i GPCR sono importanti per la psicologia

Gran parte dei farmaci che agiscono sull’umore, sull’ansia, sulla psicosi e sulle dipendenze esercita il proprio effetto attraverso recettori accoppiati a proteine G. Gli antipsicotici agiscono in larga misura sui recettori della dopamina e della serotonina, molti antidepressivi modulano la trasmissione serotoninergica e noradrenergica, e numerose sostanze d’abuso interagiscono con questi sistemi. Studiare i GPCR significa quindi entrare nel cuore della neurochimica del comportamento e dei meccanismi su cui si fonda la psicofarmacologia.

Domande frequenti

Che cosa significa la sigla GPCR?

GPCR e’ l’acronimo inglese di G protein-coupled receptor, cioe’ recettore accoppiato a proteina G. Indica una famiglia di recettori di membrana che attraversano la membrana sette volte e trasmettono il segnale all’interno della cellula tramite una proteina G.

Qual e’ la differenza tra un recettore accoppiato a proteine G e un recettore canale ionico?

Un recettore canale ionico (ionotropico) e’ esso stesso un canale che si apre direttamente quando lega il neurotrasmettitore, producendo una risposta rapidissima. Un GPCR (metabotropico) non e’ un canale: agisce attraverso una proteina G e spesso un secondo messaggero, con risposte piu’ lente ma piu’ durature e capaci di modulazioni complesse.

Che cos’e’ un secondo messaggero?

E’ una piccola molecola intracellulare, come l’AMP ciclico o il calcio, prodotta o liberata in seguito all’attivazione del recettore. Il neurotrasmettitore e’ il primo messaggero, che agisce all’esterno; il secondo messaggero trasmette e amplifica il segnale all’interno della cellula.

Perche’ i GPCR interessano la farmacologia?

Perche’ costituiscono il bersaglio di una grande quota dei farmaci in commercio, compresi molti farmaci usati in psichiatria e neurologia. Modulare un GPCR consente di intervenire in modo selettivo su specifici sistemi di neurotrasmissione.